PENGARUH PEMBERIAN JUS JERUK BALI (Citrus paradisi) DENGAN OBAT ANTIHIPERTENSI FELODIPIN (Calcium Channel Blocker Drugs) TERHADAP NILAI BIOAVAILABILITAS FELODIPIN DIDALAM TUBUH

 

 









PENDAHULUAN

Latar Belakang

Jus grapefruit dapat meningkatkan bioavailabilitas obat oral pada awalnya berdasarkan pengamatan tak terduga dari studi interaksi antara antagonis saluran kalsium dihidropiridin, felodipine, dan etanol di mana jus grapefruit digunakan untuk menutupi rasa etanol. Penyelidikan berikutnya menunjukkan bahwa jus jeruk bertindak dengan mengurangi metabolisme felodipine presistemik melalui regulasi down-translational selektif ekspresi sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) di dinding usus. Karena durasi efek jus grapefruit dapat bertahan 24 jam, konsumsi jus berulang dapat menghasilkan peningkatan kumulatif dalam felodipine AUC dan C (maks). Interaksi yang relevan secara klinis tampaknya mungkin untuk sebagian besar dihidropiridin, terfenadine, saquinavir, cyclosporin, midazolam, triazolam dan verapamil dan mungkin juga terjadi dengan lovastatin, cisapride dan astemizole (Guo et al., 2000).

Variabilitas yang tinggi dari besarnya efek di antara individu muncul tergantung pada perbedaan inheren dalam ekspresi protein CYP3A4 enterik sehingga individu dengan CYP3A4 baseline tertinggi memiliki peningkatan proporsional tertinggi. Setidaknya 20 obat lain telah dinilai untuk interaksi dengan metabolisme jus jeruk dimediasi oleh CYP3A4 muncul dipengaruhi oleh jus grapefruit. Interaksi yang relevan secara klinis tampaknya mungkin untuk sebagian besar dihidropiridin, terfenadine, saquinavir, siklosporin, midazolam, triazolam dan verapamil dan mungkin juga terjadi dengan lovastatin, cisapride dan astemizole. Pentingnya interaksi ini tampaknya dipengaruhi oleh kerentanan pasien individu, jenis dan jumlah jus grapefruit dan faktor yang terkait dengan administrasi. Meskipun temuan in vitro mendukung flavonoid, naringin, atau furanocoumarin, 6',7'-dihydroxybergamottin, sebagai bahan aktif. Investigasi baru-baru ini menunjukkan bahwa tidak satu pun dari zat-zat ini memberikan kontribusi besar terhadap interaksi obat jus jeruk pada manusia (Guo et al., 2000).

Kesempatan untuk terjadinya interaksi obat-makanan adalah kejadian sehari-hari, yang bisa sangat penting ketika total penyerapan obat diubah. Baru-baru ini, observasi peluang mengarah ke temuan bahwa jus jeruk bali bisa nyata meningkatkan bioavailabilitas oral sejumlah obat (Bailey et al., 1994).  Pada tahun 1989 dilaporkan bahwa administrasi jus buah grapefruit dengan saluran kalsium antagonis felodipine dihasilkan dalam peningkatan konsentrasi serum felodipine yang besar, seperti serta peningkatan efek farmakodinamik obat (Bailey et al., 1989). Penelitian selanjutnya (Kane dan Lipsky dkk., 2000; Ameer dan Weintraub et al., 1997; Greenblatt dkk., 2001; Bailey et al., 1998 dan Fuhr., 1998) telah menetapkan bahwa turunan furanocoumarin dan senyawa lainnya hadir dalam jeruk grapefruit yang tersedia secara komersial memiliki kapasitas untuk menghambat aktivitas enzim sitokrom P450 (CYP) 3Ayang hadir dalam sel mukosa saluran cerna (Edwards et al., 1996;
Bailey et al., 2000; Fukuda et al., Guo et al., 2000a; Ohnishiet al., 2000; Lown et al., 1997).

Pola inhibisi keduanya reversibel (kompetitif atau tidak kompetitif) dan tidak dapat diubah (berbasis mekanisme). Hasil dari interaksi adalah pengurangan ekstraksi presistemik sejumlah obat yang diberikan, menyebabkan peningkatan bioavailabilitas, kadar plasma yang lebih tinggi, dan kemungkinan peningkatan efek farmakodinamik. Interaksi obat dengan jus grapefruit hanya akan muncul jika obat yang dimaksud adalah substrat CYP3A manusia, obat memiliki bioavailabilitas oral rendah sebagai hasil ekstraksi presistemik, CYP3A enterik memberikan kontribusi secara signifikan untuk ekstraksi presistemik, dan individu
subjek mengekspresikan jumlah CYP3A enterik yang signifikan. Jus Grapefruit menghasilkan lebih sedikit inhibisi CYP3A dibandingkan dengan inhibitor yang sangat kuat seperti ketoconazole dan ritonavir (Venkatakrishnan et al dan 2000; Greenblatt et al., 2000). Itu tidak akan mengubah obat-obatan dimetabolisme oleh isoform CYP lain dan kecuali dosis yang sangat tinggi (Lilja et al., 2000), tidak akan mempengaruhi aktivitas CYP3A hati.

Penghambatan enzim CYP3A4 adalah mekanisme utama yang mendasari berbagai interaksi obat-obat. Untuk beberapa dari interaksi ini, efek samping klinis dapat terjadi, mulai dari relatif ringan dan sedang (misalnya, sedasi yang berlebihan) hingga mengancam nyawa (misalnya, aritmia ventrikel) (Dresser et al., 2000). Selain obat-obatan, beberapa makanan telah terbukti menghambat metabolisme yang dimediasi CYP3A4. Salah satu makanan yang dipelajari secara luas adalah jus jeruk bali. Jus ini, dikonsumsi oleh beberapa orang dengan banyak obat saat sarapan, dapat meningkatkan peredaran darah dari berbagai obat, yang sebagian besar adalah substrat CYP3A4. Jus Grapefruit bertindak dengan menghambat aktivitas katalitik CYP3A4 usus selama obat melintas dari lumen usus ke
sirkulasi sistemik (Lown et al., 1997; Bailey et al., 1998). Aktivitas CYP3A4 tampaknya tidak terpengaruh oleh jus grapefruit saat dikonsumsi dalam volume biasa.

Dalam sebuah studi interaksi felodipine dengan alkohol (Etanol), di mana peserta penelitian menerima jus jeruk bali, Bailey dan rekan-rekannya mengamati bahwa konsentrasi felodipine yang jauh lebih tinggi dari yang dilaporkan sebelumnya untuk dosis dari felodipine diberikan. Setelah dari ini, studi sistematis dari pengaruh coadministration jus jeruk telah dilakukan untuk berbagai obat. Temuan utama memiliki adalah bahwa jus grapefruit meningkatkan ketersediaan hayati obat banyak, tetapi juga memperpanjang metabolik penghapusan beberapa obat. Rata-rata perubahan dalam konsentrasi obat melebihi 30% pada kebanyakan studi dan melampaui 100% di beberapa dari mereka, menunjukkan bahwa interaksi obat adalah jus jeruk tidak dapat diabaikan.

PEMBAHASAN

Penelitian sebagian besar telah dilakukan dengan dihydropyridine kalsium antagonis felodipine dan dosis setara dengan 200 sampai 500 ml jus jeruk telah diberikan. Dalam studi perbandingan dimana obat itu diberikan bersamaan dengan porsi satu jus jeruk bali, peningkatan rerata pada AUC berkisar dari 43 sampai 234% dari periode pengawasan, AUC median pertumbuhan  125%.  Peningkatan nilai rata-rata di Cmax berkisar 70-225% (median 147%). Karena baik AUC dan Cmax berubah jauh, asupan jus jeruk bersamaan dengan felodipine akan setara dengan 2 - 3 kali lipat peningkatan dosis felodipine untuk sebagian besar pasien membutuhkan obat. Pengaruh jus jeruk pada waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum termasuk administrasi obat (tmax) adalah samar-samar. Sebuah peningkatan juga diamati secara konsisten untuk konsentrasi metabolit utama felodipine, yakni dehydrofelodipine. Setengah eliminasi dari felodipine tidak diubah oleh jus jeruk, hubungan yang jelas antara besarnya efek dan dosis felodipine tidak diamati. Meskipun efek mean jus kekuatan ganda lebih tinggi dibandingkan dengan jus kekuatan tunggal dalam 1 studi dimana 2 dosis dibandingkan, jus jeruk statistik signifikansi tidak tercapai. Di lain studi, dosis rendah jus jeruk juga memberikan efek. Dalam 1 studi dengan beberapa hari, administrasi jus jeruk bali sebelum asupan felodipine, nilai AUC dan Cmax meningkat dengan 211 dan 335%, masing-masing. Dengan demikian, jus jeruk dosis / hubungan efek, yang mungkin kumulatif, mungkin ada. Namun, faktor lain, seperti komposisi jus tersebut, mungkin penting serupa.

Sebuah efek yang kecil, namun signifikan, pada felodipine Cmax masih hadir ketika felodipine diberikan segelas jus jeruk setelah 24jam. Grapefruit jus, terutama pada dosis tinggi, juga terkait dengan meningkatnya insiden efek samping seperti sakit kepala dan penggelontoran. Temuan-temuan ini mengkonfirmasi apa yang bisa diharapkan dari luasnya interaksi farmakokinetik. Dengan demikian, ada yang kuat bukti bahwa interaksi antara felodipine dan jus jeruk memiliki relevansi klinis dan perlu diperhitungkan untuk pengobatan individu.

Beberapa penulis melaporkan bahwa jeruk bali jus tidak hanya meningkatkan konsentrasi obat tetapi juga menjadikan metabolisme lintas pertama lebih seragam antara

pasien individu, dengan yang paling menonjol peningkatan AUC dan / atau Cmax terjadi

di orang-orang yang memiliki nilai terendah di periode kontrol. Tentu saja, efek ini akan sangat diinginkan karena ada interindividual variasi dalam dinding usus metabolisme lintas pertamanya dan ini merupakan faktor utama dalam keseluruhan variasi konsentrasi dan respon

terhadap obat tertentu. Jika ini adalah prinsip umum dari interaksi jus jeruk, maka orang akan mengharapkan bahwa interindividual variabilitas dalam farmakokinetik akan menurun ketika obat diberikan dengan jus. Variasi relatif sama dengan koefisien variasi dalam studi di mana standar deviasi (SD) atau standar error dari mean (SEM) diberikan. Rasio antara jus jeruk dan control periode digunakan untuk membandingkan antara periode. Sebuah nilai di atas kesatuan menunjukkan variasi yang lebih tinggi pada periode jus jeruk, sedangkan nilai persatuan di bawah menunjukkan bahwa jus jeruk memang menurunkan variasi. Di seberang semua obat, median rasio ini sangat dekat dengan persatuan. Evaluasi ini jelas

menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan umum tentang variabilitas farmakokinetik antara jus

jeruk bali dan pengendalian waktu dan bahwa jus jeruk adalah bukan 'perata metabolisme

obat' seperti yang diusulkan baru-baru ini.

Interaksi Intake Grapefruit Juice Dalam Waktu Jangka Panjang

Perubahan interaksi jus jeruk dengan durasi asupan jus untuk CYP3A4 lain inhibitor enzim induksi mungkin menipiskan interaksi. Tampaknya bahwa ini bukan kasus interaksi jus jeruk bali. Dalam satu studi mengatasi permasalahan ini, peningkatan efek penghambatan jus jeruk bali diamati, yang mungkin disebabkan mekanisme interaksi. Untuk zat lain di mana studi jangka panjang dan dosis tunggal jus jeruk bali yang tersedia, yaitu cyclosporine dan terfenadine asupan jangka panjang tidak dikaitkan dengan yang lebih kecil tingkat interaksi, ketika dosis yang digunakan rendah dalam administrasi diulang dibawa ke dalam pertimbangan. Namun, jika sudah bisa dikonfirmasi bahwa psoralens bertanggung jawab untuk interaksi jus jeruk, diketahui potensi mereka untuk mendorong obat enzim metabolising layak untuk mendapatkan perhatian lebih lanjut.

Mekanisme Interaksi Gut Wall Sitokrom P450 CYP3A4 sebagai Target Utama Jus Grapefruit Komponen Dalam Vivo

Sebagian besar obat dalam interaksi jus jeruk bali: dihydropyridine antagonis kalsium, verapamil, terfenadine, cyclosporin, etinilestradiol, 17b-estradiol, prednison, midazolam, triazolam, kinidina dan saquinavir biasanya degradasi  relevan lintas pertama, diketahui dimediasi oleh sitokrom P4503A4 /5 untuk sebagian besar obat-obatan dan menghasilkan pembentukan tahap I metabolit. Dari hasil studi yang elegan oleh Kolars dan rekan, tampak besar bahwa situs metabolisme ini adalah dinding usus. Memang, bioavailabilitas meningkat bersama dengan tidak berubahnya eliminasi, seperti yang terlihat untuk hampir semua

obat ini, mendukung asumsi usus yang metabolisme dindingnya dikurangi dengan komponen jus jeruk bali, sedangkan metabolisme obat di dalam hati pada dasarnya tidak berubah. Dukungan lebih lanjut dating dari 3 studi di mana efek dari jus jeruk bali pada pemberian obat

intravena dibandingkan dengan bahwa pada pemberian obat oral. Untuk nifedipin, cyclosporin dan midazolam, menunjukkan bahwa jus jeruk bali tidak berpengaruh terhadap farmakokinetika agen ini ketika mereka diberikan intravena tetapi jelas berubah farmakokinetika mereka ketika diberikan secara oral. Eksperimental terkini yaitu Lown dan rekan, langsung konfirmasi hipotesis ini. Dalam hal ini, menunjukkan bahwa jus jeruk bali menghasilkan penurunan immunoreactive CYP3A4 oleh rata-rata 62% di usus kecil, tanpa mempengaruhi CYP3A4 tingkat mRNA usus kecil, aktivitas CYP3A4 hati, usus besar tingkat CYP3A5, atau tingkat usus kecil P-glikoprotein. Para penulis menyimpulkan bahwa mekanisme untuk pengaruh jus jeruk bali pada kinetika felodipine adalah downregulation selektif atas CYP3A4 dalam usus kecil.

Namun, perubahan mRNA mungkin memiliki pengaruh yang lebih langsung terhadap

enzim, seperti mekanisme inaktivasi berbasis. Dengan asumsi bahwa sebagian konstan aktif CYP3A4 usus dihapus oleh komponen jus jeruk bali, orang akan berharap bahwa obat yang mengalami metabolisme lintas pertama subjek untuk efek jus anggur lebih tinggi dibandingkan obat dengan hanya biotransformasi lintas pertama kecil. Untuk menguji hipotesis ini, asupan efek rata-rata jus jeruk bali jangka pendek pada AUC dan Cmax nilai obat dibandingkan dengan bioavailabilitas mutlak diterbitkan dalam literatur. Menggunakan uji korelasi peringkat Spearman (satu sisi), turun signifikan jeruk yang jus berpengaruh terhadap AUC (n = 15 obat; r = -0,788, p <0,001) dan pada Cmax (n = 14 obat; r = -0,773, p <0,001) benar-benar diamati dengan peningkatan bioavailabilitas. Dengan demikian, diharapkan hubungan dikonfirmasi meskipun perbedaan dalam desain penelitian adalah, kontribusi yang berbeda dari metabolisme usus dan hati untuk biotransformasi lintas pertama keseluruhan obat individu, dan walaupun kompleksitas metabolisme CYP3A4 dimediasi. Apa yang membuat interaksi terbatas pada usus kecil, berbeda dengan efek lain CYP3A4 inhibitor seperti ketokonazol? Penjelasan terbaik adalah bahwa senyawa-senyawa menyebabkan penurunan aktivitas enzim pada dinding usus dan inaktivasi di lokasi ini sangat cepat. Jika pola metabolisme tidak berubah, orang akan mengharapkan tertundanya metabolit formasi yang sama, karena parameter ini mencerminkan metabolit efektif dosis yang harus berubah. Sangat mungkin bahwa dalam ketiadaan jeruk bali jus, tidak hanya SD tetapi juga selanjutnya metabolit sudah terbentuk selama metabolisme lintas pertama obat oleh CYP3A4. Jika asumsi ini benar, peningkatan konsentrasi metabolit primer oleh komponen jus jeruk mungkin karena

inhibisi sekunder serta dari yang utama. Metabolisme lintas pertama juga bisa dielakkan untuk kedua metabolik primer dan sekunder dan tindakan tambahan kemungkinan menghasilkan komponen jus jeruk bali sebagai racun zonula occludens, yang akan mengakibatkan peningkatan permeabilitas dinding usus dengan zat melewati drugs metabolising enzim. Komponen jus grapefruit mungkin memiliki potensi tambahan untuk mengubah metabolit ekskresi ginjal, karena telah menunjukkan bahwa naringenin mampu mengubah transportasi di seluruh xenobiotik membran. Pengamatan bahwa metabolit obat yang terpengaruh mengimplikasikan bahwa tindakan juga perlu dipertimbangkan dalam interaksi jus jeruk. Ini mungkin relevan untuk cyclosporin sejak peran metabolit dalam pengendapan neurotoksisitas cyclosporin telah diprediksi.

Karakteristik Jus Grapefruit dan Komponen yang Mungkin Terlibat dalam Interaksi

Beberapa ratus entitas kimia telahdiidentifikasi dalam jus jeruk bali. Komposisi jus sangat bervariasi tergantung pada genetic latar belakang tanaman, kondisi lingkungan selama pertumbuhan buah, umur buah dan pengolahan buah. Sebagian besar komponen ditemukan tidak hanya di jus jeruk bali, tetapi juga di lain buah-buahan. Namun, jumlah entitas kimia yang sangat berbeda antara spesies. Karena interaksi obat telah diamati dengan jus jeruk bali dari berbagai sumber, tampak bahwa substansi yang bertanggung jawab untuk interaksi obat secara konsisten hadir di dalam jus. Apakah efek ini unik untuk jus jeruk bali masih harus dibuktikan. Dalam 2 penelitian, jus jeruk bali tidak merubah farmakokinetik felodipine atau cyclosporin. Namun, karena meluasnya komponen yang mirip dengan mereka seharusnya menyebabkan interaksi dengan jus jeruk bali, tidak perlu heran jika penelitian yang lebih sistematis efek dari buah-buahan lainnya menghasilkan sejumlah besar interaksi obat. Di antara komponen khas yang banyak pada jus jeruk bali, flavonoid dan turunan kumarin telah diprediksikan untuk berkontribusi pada interaksi obat.

Tampaknya jus jeruk bali memang unik dengan sehubungan dengan tingkat tinggi

naringenin (4 ¢, 5,7 - trihydroxyflavanone) glikosida, terutama naringin (Naringenin-7b

neohesperidoside) dan narirutin (Naringenin-7b-rutinosid). Konsentrasi naringin dalam jus jeruk bali dilaporkan berkisar dari 100 mg / L sampai 800 mg / L, tetapi bisa mencapai 200-500 mg / L di sebagian besar komersial jus jeruk bali. Konsentrasi dari narirutin dilaporkan berada diantara 100 mg / L dan 250 mg / L. Untuk enansiomer naringin, diketahui bahwa rasio tergantung pada kematangan buah, dengan lebih naringin (2S)- ditemukan dalam buah

belum terhasilkan. Konsentrasi tinggi dari naringin hadir dalam buah Albedo; oleh karena itu prosedur produksi, yang mengoptimalkan menghasilkan jus akan menghasilkan tingkat tinggi flavonoid. Flavonoid lebih lanjut ditemukan di jus jeruk bali di tingkat hingga 70 mg meliputi hesperitin glikosida hesperidin dan neohesperidin, isokuranetin yang glikosida 7b poncirin dan isokuranetin-- rutenoside dan glikosida lain flavanon, turunan flavon dan flavonol.

Nasib Flavonoid dari Jus Grapefruit dalam Tubuh Manusia

Glikosida flavonoid adalah senyawa polar yang buruk untuk diserap. Naringin berubah ditemukan dalam plasma (S. Hensler dan U. Fuhr) dan dalam urin termasuk jus jeruk bali atau konsumsi naringin. Namun, rata-rata 5 sampai 7% dari dosis naringin adalah pulih dalam urin sebagai glukuronat naringenin, sedangkan ekskresi ginjal naringenin unconjugated hanya mencapai 0,05% dari dosis naringin diberikan. Beberapa orang bahkan mungkin mengeluarkan kadar tinggi naringenin. Oleh karena itu, penghapusan dari gugus gula tampaknya menjadi prasyarat untuk penyerapan senyawa ini. Pembelahan obligasi glikosidik telah diusulkan untuk terjadi hidrolisis dalam lingkungan asam lambung juga oleh glucuronidases dan glycosidases dari bakteri usus. Bakteri usus memang mampu memetabolisme naringin untuk naringenin baik pada sapi dan pada manusia di bawah anaerobik dan kondisi aerobik. Sebaliknya, ada ada bukti untuk pembentukan naringenin dengan inkubasi jus jeruk bali atau naringin dengan asam klorida (A. Ben Othman dan U. Fuhr). Namun, kita dapat berspekulasi apakah pembentukan naringenin mungkin juga dimediasi oleh hidrolisis yang dikeluarkan dari pankreas. Pengamatan naringenin glucuronides yang terdeteksi dalam plasma (S. Hensler dan U. Fuhr) dan dalam kadar tinggi urin setelah mengonsumsi jus jeruk bali yaitu naringenin bebas tidak hadir dalam plasma (S.

Hensler dan U. Fuhr) dan menemukan hanya pada tingkat yang sangat rendah dalam urin menunjukkan bahwa glucuronidation naringenin terjadi selama lintas pertama obat melalui mukosa usus dan / atau hati. Dengan demikian, naringenin dilaporkan menjadi substrat afinitas tinggi untuk glucuronosyl transferase. Nasib dari sisa glikosida tidak diketahui, tetapi tampaknya kemungkinan bahwa fraksi utama diekskresikan berubah di dalam kotoran. Nasib flavonoid lainnya dalam tubuh manusia dapat mirip dengan yang dijelaskan untuk hubungan naringin.

Furanocoumarin pada Grapefruit

Agar obat bisa bekerja efektif, zatnya harus bisa beredar dengan lancar dalam aliran darah. Ini dibantu dengan adanya protein dalam tubuh yang memecah dan mengangkut obat untuk memudahkan penyerapan obat. Grapefruit mengandung furanocoumarin, yang menghalangi enzim ini. Akibatnya zat obat mungkin terserap terlalu banyak atau malah hanya sangat sedikit ke dalam aliran darah. Obat mungkin mengendap di tubuh terlalu cepat atau terlalu lama. Obat yang dipecah terlalu cepat tidak akan sempat bekerja. Di sisi lain, obat yang tinggal terlalu lama di dalam tubuh dapat berubah menjadi racun yang menyebabkan komplikasi berbahaya. Selain itu, furanocoumarin juga menyebabkan kadar darah naik lebih cepat dan lebih tinggi dari biasanya, dan dalam beberapa kasus, tekanan darah tinggi yang tidak normal bisa berbahaya. Dan perlu dicatat bahwa furanocoumarin yang ditemukan dalam jus grapefruit adalah bahan kimia alami. Dengan demikian, zat ini akan senantiasa hadir dalam segala versi hidangan buah, termasuk jus segar, konsentrat beku, dan buah utuh. Semua bentuk jus grapefruit ini berpotensi menimbulkan interaksi jika dikonsumsi berbarengan dengan obat-obatan tertentu.

Meminum 1 tablet obat dan ditambah dengan segelas jus grapefruit sama seperti minum 20 tablet obat dengan segelas air. Ini merupakan overdosis yang tak disengaja. Jadi, tidak mengherankan kenapa ini bisa menjadi racun bagi tubuh. Konsentrasi tinggi dari obat-obatan dalam darah dapat menyebabkan kerusakan ginjal, perdarahan saluran cerna, kegagalan pernapasan, penekanan sumsum tulang, hingga kematian. Interaksi berbahaya juga bisa terjadi jika mengonsumsi jus grapefruit atau bentuk lainnya beberapa jam sebelum dan setelah minum obat. Ambil contoh obat simvastatin. Bila diminum bersamaan dengan segelas jus grapefruit sekali sehari selama tiga hari bisa melipatgandakan konsentrasi obat hingga 330% lebih banyak dibandingkan dengan meminumnya dengan air putih. Hal ini dapat menyebabkan kerusakan otot yang mengancam jiwa, yang disebut rhabdomyolysis. Risiko interaksi bahkan bisa terjadi hingga 3 hari setelah makan atau minum jus grapefruit. Jadi sebaiknya hindari atau batasi konsumsi grapefruit dalam bentuk apapun saat mengonsumsi obat tertentu.

Interaksi Felodipine dengan Jus Grapefruit dan Efeknya didalam Tubuh

Efek hipotensif dari felodipine ditingkatkan oleh antihipertensi lain, termasuk beta-blocker, verapamil, diuretik dan alkohol. Cmax felodipine dalam penghambat peningkatan darah sitokrom P450: cimetidine (pada 50%), eritromisin, beberapa flavonoid yang ada dalam jus grapefruit; lebih rendah - induktor enzim mikrosomal (fenitoin, karbamazepin, rifampisin, barbiturat). Felodipine meningkatkan konsentrasi digoxin dalam plasma.

Beberapa penelitian juga telah membuktikan bahwa penggunaan bersama dalam meminum obat antihipertensi felodipine dengan jus jeruk bali dapat meningatkan bioavailabilitas obat. Hal ini karena kandungan senyawa kimia yang terkandung di dalamnya diketahui adalah penghambat poten enzim pemetabolisme CYP3A4, terletak di sel epitel (enterosit) yang melapisi usus halus dan usus besar, dan di sel parenkim hati (hepatosit). Sedangkan kita ketahui bahwa hampir separuh obat-obatan di pasaran dimetabolisme lewat jalur ini. Dampak dari penghambatan CYP3A4 oleh senyawa pada grapefruit akan meningkatkan bioavaibilitas dari obat-obatan yang berinteraksi dengannya, sehingga kadar obat dalam meningkat dan bisa menimbulkan efek samping yang bahkan fatal.

Senyawa penting pada jeruk bali yang diketahui terlibat dalam interaksi obat adalah furanokumarin. Senyawa ini dimetabolisme oleh CYP3A4 menjadi zat antara reaktif yang terikat secara kovalen ke tempat aktif enzim, menyebabkan inaktivasi ireversibel. Akibatnya, aktivitas CYP3A4 di usus kecil terganggu sampai dibentuknya enzim ini lagi. Adanya interkasi obat dengan jeruk bali dikaitkan dengan adanya penghambatan sistem enzim sitokrom P450, terutama bagian enzim CYP3A4 yang ada didalam hati dan mukosa usus. Enzim  CYP3A4 ini berfungsi untuk memetabolisme sebagian obat-obatan sebelum masuk ke dalam pembuluh darah. Penghambatan yang terjadi pada aktivitas enzim CYP3A4 usus mengarah pada penurunan metabolisme utama dan karenanya dapat meningkatkan bioavailabilitas dalam tubuh. Penghambatan tersebut berlangsung cukup cepat karena adanya degradasi yang cepat dari enzim atau adanya penurunan produksi dari mRNA. Mekanisme ini menjelaskan efek klinis penting pada farmakokinetik obat, khususnya konsentrasi plasma puncak (Cmax) dan area di bawah kurva konsentrasi-waktu (AUC).

PENUTUP

Kesimpulan

Penelitian telah membuktikan bahwa penggunaan bersama dalam meminum obat antihipertensi felodipine dengan jus jeruk bali dapat meningatkan bioavailabilitas obat. Hal ini karena kandungan senyawa kimia yang terkandung di dalamnya diketahui adalah penghambat poten enzim pemetabolisme CYP3A4, terletak di sel epitel (enterosit) yang melapisi usus halus dan usus besar, dan di sel parenkim hati (hepatosit). Sedangkan kita ketahui bahwa hampir separuh obat-obatan di pasaran dimetabolisme lewat jalur ini. Dampak dari penghambatan CYP3A4 oleh senyawa pada grapefruit akan meningkatkan bioavaibilitas dari obat-obatan yang berinteraksi dengannya, sehingga kadar obat dalam meningkat dan bisa menimbulkan efek samping yang bahkan fatal.

Senyawa penting pada jeruk bali yang diketahui terlibat dalam interaksi obat adalah furanokumarin, flavonoid, dll. Senyawa ini dimetabolisme oleh CYP3A4 menjadi zat antara reaktif yang terikat secara kovalen ke tempat aktif enzim, menyebabkan inaktivasi ireversibel. Akibatnya, aktivitas CYP3A4 di usus kecil terganggu sampai dibentuknya enzim ini lagi. Adanya interkasi obat dengan jus jeruk bali dikaitkan dengan adanya penghambatan sistem enzim sitokrom P450, terutama bagian enzim CYP3A4 yang ada didalam hati dan mukosa usus. Penghambatan yang terjadi pada aktivitas enzim CYP3A4 usus mengarah pada penurunan metabolisme utama dan karenanya dapat meningkatkan bioavailabilitas dalam tubuh. Penghambatan tersebut berlangsung cukup cepat karena adanya degradasi yang cepat dari enzim atau adanya penurunan produksi dari mRNA. Mekanisme ini menjelaskan efek klinis penting pada farmakokinetik obat, khususnya konsentrasi plasma puncak (Cmax) dan area di bawah kurva konsentrasi-waktu (AUC).

Satu gelas jus grapefruit memiliki potensi untuk meningkatkan bioavailabilitas obat peroral dan meningkatkan efek menguntungkan atau merugikan dari berbagai macam obat, bahkan oleh jus yang dikonsumsi berjam-jam sebelumnya. Jus Grapefruit bertindak dengan menghambat metabolisme obat presistemik yang dimediasi oleh isoform CYP3A dalam usus kecil. Interaksi ini tampak sangat relevan untuk obat-obatan dengan setidaknya dua kali lipat konsentrasi obat-obatan plasma atau dengan hubungan respons yang curam atau indeks terapeutik yang sempit. Pasien yang tampak sangat rentan yqjg memiliki kandungan CYP3A4 pada usus halusnya yang tinggi, insufisiensi hati atau kondisi medis yang sudah ada sebelumnya dapat menyebabkan efek obat yang meningkat, berlebihan atau abnormal. Dokter, farmasis dan profesional kesehatan lainnya harus mendidik pasien tentang konsumsi jus jeruk dengan obat-obatan. Isolasi bahan aktif dapat menyebabkan identifikasi makanan lain yang menghasilkan interaksi ini atau penggabungannya ke dalam formulasi farmasi. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami interaksi yang lebih baik selama konsumsi jus jeruk rutin pada jumlah yang dianggap aman untuk pemberian dengan obat dan dengan populasi pasien yang berbeda. Namun demikian, pengamatan peningkatan plasma felodipine oleh jus grapefruit telah memberikan pengetahuan baru yang mendasar untuk meningkatkan pengetahuan farmakoterapi dan untuk hipotesa penelitian.

Saran

Hindari makan jeruk atau minum jus jeruk saat dirawat dengan obat ini kecuali dokter menginstruksikan sebaliknya, karena dapat menambah jumlah kandungan obat sehingga dapat melebihi dosis atau kandungan obat yang di anjurkan. Jus jeruk dapat meningkatkan jumlah obat dalam aliran darah. Gunakan obat sesuai aturan dokter agar efek obat dapat bekerja dengan baik.

 Created by : @hilmantao

Some kind of contents or materials in this post are taken from several websites.
If you have any suggestions or criticisms, just comment below.
If you found any mistakes (facts,grammar,etc) just comment below too.

Please SHARE this post to another site and do not forget to SUBSCRIBE this blog.

CONTACT ME :

instagram : @hilmantao

twitter : @hilmantao

E-mail : hilmantaofikh@gmail.com

Thank you for visiting this page.