Toxic Agents, Target Organ and Mechanisms

“Toxic Agents, Target Organ and Mechanisms”

Disusun oleh: Hilman Taofik Hidayah - Pharmacy 4B

1.      Toxicant: Mercury

Target organ: Ginjal

Mechanism: Merkuri cepat teroksidasi dalam eritrosit atau jaringan menjadi anorganik merkuri. Karena afinitas yang tinggi untuk kelompok sulfhidril, hampir semua Hg²⁺ yang ditemukan dalam darah terikat pada sel— albumin, protein lain yang mengandung sulfhydryl, glutathione, dan sistein. Ginjal adalah organ target utama untuk akumulasi Hg²⁺ dan segmen S3 dari tubulus proksimal adalah sisi awal toksisitas. Penyerapan ginjal terhadap Hg²⁺ sangat cepat dengan sebanyak 50% dari dosis tidak beracun Hg²⁺ ditemukan di ginjal dalam beberapa jam setelah terpapar. Hampir semua Hg²⁺ yang ditemukan dalam darah terikat dengan ligan endogen, ada kemungkinan bahwa transportasi luminal dan / atau basolateral Hg²⁺ ke dalam sel epitel tubulus proksimal adalah melalui cotransport Hg²⁺ dengan ligan endogen seperti glutathione, sistein, atau albumin, atau melalui beberapa membran plasma Hg²⁺-ligan kompleks (Zalups dan Diamond, 2005). Bukti saat ini menunjukkan hal itu setidaknya dua mekanisme terlibat dalam pengambilan tubulus proksimal dari Hg²⁺ (Zalups dan Diamond, 2005). Satu mekanisme melibatkan aktivitas apikal γ -glutamyl transpeptidase, cysteinylglycinase, dan pengangkutan Cys-S-Hg-S-Cys melalui salah satu transporter asam amino. Transport membran basolateral kemungkinan dimediasi oleh sistem transportasi anion organik. Nefrotoksisitas akut yang diinduksi oleh HgCl₂ ditandai oleh nekrosis tubulus proksimal dan GGA dalam 24-48 jam setelah pemberian (Zalups, 1997). Penanda awal ginjal yang diinduksi HgCl₂ yaitu peningkatan ekskresi urin dari brushborder enzim seperti alkaline phosphatase dan γ -GT, batas brush mungkin menjadi target awal HgCl₂. Reabsorpsi tubulus zat terlarut dan air berkurang dan ada peningkatan ekskresi glukosa, asam amino, albumin, dan protein lainnya. Chelation dengan 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate atau 2,3-asam mesodimercaptosuccinic digunakan untuk pengobatan untuk merkuri yang diinduksi nephrotoxicity (Zalups dan Diamond, 2005). Sebagaimana dinyatakan di atas, merkuri anorganik memiliki afinitas yang sangat tinggi untuk kelompok protein sulfhidril, dan interaksi ini dianggap berperan peran penting dalam toksisitas merkuri di tingkat sel. Perubahan dalam morfologi dan fungsi mitokondria pada saat awal dan administrasi HgCl₂, mendukung hipotesis bahwa disfungsi mitokondria adalah kontributor awal dan penting untuk kematian sel yang diinduksi merkuri anorganik di sepanjang tubulus proksimal. Studi lain menunjukkan bahwa stres oksidatif dan disregulasi homeostasis Ca²⁺ memainkan peran penting dalam HgCl₂ yang menginduksi kerusakan ginjal (Fukino et al., 1984; Smith et al., 1987; Lund et al., 1993).

2.      Toxicant: Cadmium

Target organ: Ginjal

Mechanism: Paparan kronis manusia yang tidak merokok untuk kadmium terutama melalui makanan menghasilkan nefrotoksisitas (Kido dan Nordberg, 1998; Zalups dan Diamond, 2005). Inhalasi debu dan asap yang mengandung kadmium adalah rute paparan yang utama. Kadmium memiliki waktu paruh lebih dari 10 tahun pada manusia dan dengan demikian terakumulasi dalam tubuh seiring waktu. Sekitar 50% dari beban tubuh, kadmium dapat ditemukan di ginjal dan nefrotoksisitas dapat diamati ketika konsentrasi Cd melebihi 50 μg/gm berat basah ginjal (Zalups dan Diamond, 2005).  Kadmium menghasilkan disfungsi tubulus proksimal (Segmen S1 dan S2) dan kerusakan ditandai dengan peningkatan dalam ekskresi glukosa, asam amino, kalsium, dan enzim seluler. Kerusakan ini dapat berkembang menjadi nefritis interstitial kronis. Aspek yang sangat menarik dari cadmium nephrotoxicity adalah peran metallothioneins (Klaassen et al., 1999). Metallothioneins adalah kelompok logam dengan bobot molekul rendah, yang kaya sistein protein yang memiliki afinitas tinggi terhadap kadmium dan logam berat lainnya. Secara umum, mekanisme yang digunakan metallothionein dalam kadmium dan toksisitas logam berat adalah melalui kemampuannya untuk mengikat logam berat dan karenanya membuatnya secara biologis menjadi non-aktif. Ini mengasumsikan bahwa konsentrasi "bebas" dari logam adalah spesies beracun. Produksi metallothionein bisa diinduksi oleh konsentrasi logam yang rendah dan tidak beracun. Setelah paparan oral terhadap CdCl₂, Cd²⁺ diperkirakan akan tercapai ginjal baik sebagai Cd2 + dan sebagai kompleks Cd2 + -metallothionein terbentuk dan dilepaskan baik dari sel-sel usus atau hepatosit. Itu Kompleks Cd2 + -metallothionein bebas disaring oleh glomerulus dan reabsorpsi oleh tubulus proksimal mungkin oleh endositosis dan terbatas (Zalups dan Diamond, 2005). Di dalam sel tubular diperkirakan bahwa degradasi lisosom Cd2 + -metallothionein menghasilkan rilis "bebas" CD2 +, yang, pada gilirannya, menginduksi produksi metallothionein ginjal. Begitu metallothionein ginjal kolam jenuh, "bebas" Cd2 + memulai cedera. Sangat mungkin bahwa Cd diserap kembali secara luminal dan basolateral sebagai sistein konjugat (Zalups dan Diamond, 2005). Mekanisme oleh Cd2 + mana yang menyebabkan cedera pada tingkat seluler tidak jelas; namun, konsentrasi Cd2 + yang rendah terbukti mengganggu dengan fungsi normal dari beberapa transduksi sinyal jalur seluler.

3.      Toxicant: Tetrafluoroethylene

Target organ: Ginjal

Mechanism: Tetrafluoroethylene dimetabolisme dalam hati oleh GSH-S-transferases ke S- (1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-glutathione. Konjugat GSH disekresi ke dalam empedu dan usus kecil di mana ia terdegradasi ke sistein S-konjugat (TFEC), diserap kembali, dan diangkut ke ginjal. Asam merkapturat dapat juga akan terbentuk di usus kecil dan diserap kembali. Jika tidak, konjugat glutathione dapat diangkut ke ginjal dan diubah biotransformasinya ke konjugasi sistein oleh γ-GT. Konjugat sistein S senyawa ini diperkirakan menjadi spesies nefrotoksik. Setelah transportasi ke tubulus proksimal, yang merupakan target seluler utama untuk haloalkena dan haloalkana, konjugat sistein S adalah substrat untuk sitosol dan bentuk mitokondria dari konjugat enzim sistein β-lyase. Dalam kasus konjugasi N-asetil-sistein S, gugus N-acetyl harus dihapus oleh deacetylase untuk menjadi substrat untuk sistein konjugat β-lyase. Produk dari reaksi adalah amonia, piruvat, dan tiol reaktif yang mampu mengikat secara kovalen ke makromolekul seluler. Ada korelasi antara ikatan kovalen tiol reaktif sistein berkonjugasi dengan protein ginjal dan nefrotoksisitas. Nefrotoksisitas yang dihasilkan oleh haloalkena ditandai secara morfologis oleh nekrosis tubulus proksimal, terutama yang mempengaruhi segmen S3, dan secara fungsional oleh peningkatan glukosa urin, protein, enzim sel, dan BUN. Mengikuti in vivo dan in vitro eksposur ke TFEC, mitokondria tampaknya menjadi target utama.

4.      Toxicant: Asbes

Target organ: Sistem Pernafasan (Paru-paru)

Mechanism: Bahaya yang terkait dengan paparan asbes tergantung pada panjang fibernya. Fiber 2μm dapat menghasilkan asbestosis; mesothelioma dikaitkan dengan panjang fiber 5μm, dan kanker paru-paru dengan fiber yang lebih besar dari 10 μm. Diameter fiber adalah fitur penting lainnya. Fiber dengan diameter lebih besar dari sekitar 3m tidak mudah menembus ke paru-paru perifer. Untuk mesothelioma, diameternya harus kurang dari 0,5 m, karena fiber yang lebih tipis mungkin dipindahkan dari sisi deposisi mereka melalui limfatik ke organ yang lain, termasuk permukaan pleura. Setelah serat asbes telah disimpan di paru-paru, mereka dapat difagositosis oleh makrofag alveolar. Fiber pendek sepenuhnya dicerna dan kemudian diangkat melalui mukosilia reskalator. Fiber yang lebih panjang tidak sepenuhnya dicerna, dan makrofag menjadi tidak dapat meninggalkan alveoli. Diaktifkan oleh fiber, makrofag melepaskan mediator seperti limfokin dan faktor pertumbuhan, yang pada gilirannya menarik sel imunokompeten atau merangsang produksi kolagen. Sifat permukaan fiber asbes tampaknya menjadi elemen mekanis penting dalam toksisitas. Perlindungan yang diberikan oleh superoksida dismutase atau penangkap radikal bebas terkait kerusakan oleh asbes sel in vitro menunjukkan bahwa pembentukan oksigen aktif spesies dan peroksidasi lipid bersamaan adalah mekanisme penting dalam toksisitas asbes. Interaksi besi pada permukaan fiber asbes dengan oksigen dapat menyebabkan produksi hidrogen peroksida dan radikal hidroksil yang sangat reaktif — peristiwa yang terjadi telah dikaitkan dengan toksisitas asbes (Upadhya dan Kamp, 2003).

5.      Toxicant: Senyawa Nitrokimia

Target organ: Sistem Syaraf

Mechanism: Nitrokimia menghasilkan vasodilatasi perifer dan pengurangan tekanan darah, sementara bermanfaat dalam mengobati penyakit kardiovaskular.Mitokondria mencolok sebagai target untuk nitrokimia; Namun, hubungan sebab akibat antara disfungsi mitokondria dan inisiasi keadaan neurotoksik tetap akan ada untuk banyak bahan kimia. Dinitrobenzen adalah zat sintetis antara penting diproduksi industri pewarna, plastik, dan bahan peledak. Neurotoksik senyawa, 1,3-dinitrobenzene (DNB), menghasilkan gliovaskular lesi. Padahal dasar molekuler untuk sensitivitas populasi sel ini tidak jelas, bioaktivasi DNB oleh sitokrom c reduktase tergantung NADPH (Hu et al., 1997; Romero et al., 1991) dan induksi selanjutnya stres oksidatif mendasari toksisitasnya (Romero et al., 1995; Ray et al., 1992, 1994; Hu et al., 1999). Inti batang otak dengan glukosa tinggi, seperti serebelar dan vestibular nukleus dipengaruhi lebih parah daripada otak depan dan struktur mesencephalic yang memiliki persyaratan yang sama atau lebih tinggi untuk glukosa dan oksigen (Calingasan et al., 1994; Bagley et al., 1989; Mastrogiacomo et al., 1993). Dasar molekuler dari kerentanan batang otak astrosit tidak diketahui tetapi bukti yang berkembang menunjukkan perbedaan itu dalam kapasitas pernapasan mitokondria, tingkat antioksidan seluler, dan ekspresi protein yang mengatur mitokondria pori transisi permeabilitas semua berkontribusi pada daerah yang diamati dan perbedaan seluler dalam kerentanan.

6.      Toxicant: Atrazine

Target organ: Sistem Imun

Mechanism: Atrazine adalah herbisida yang diaplikasikan pada berbagai pertanian tanaman untuk mengendalikan gulma daun. Peningkatan yang diinduksi atrazin dalam proliferasi sel T, aktivitas sitolitik, dan sel B spesifik antigen dipastikan bahwa atrazin menekan berat timus, dan juga menekan berat limpa dan menurunkan resistensi dari  inang ke tumor melanoma B16F10 (Karrow et al., 2005). Meskipun mekanisme yang atrazin induksikan dalam penekanan kekebalan tubuh terjadi tidak jelas, pengobatan atrazin tidak menginduksi kadar kortikosteron, menunjukkan bahwa aktivasi hipotalamus–poros hipofisis-adrenal mungkin terlibat (Pruett et al., 2003).

7.      Toxicant: Carbamates

Target organ: Sistem Imun

Mechanism: Insektisida karbamat, termasuk karbaryl (Sevin), aldicarb, mancozeb, dan sodium methyldiothiocarbamate, digunakan terutama sebagai insektisida. Mirip dengan organofosfat, mekanisme kerja efek neurotoksik melibatkan penghambatan dari asetilkolinesterase. Dalam evaluasi kekebalan humoral berikut paparan 2 minggu terhadap carbaryl pada tikus, penekanan IgM memiliki respon PFC terhadap sRBC diamati setelah paparan inhalasi, tetapi tidak paparan oral atau kulit (Ladics et al., 1994). Sebaliknya, hasil telah diamati pada hewan yang terpapar aldicarb atau metil isosianat, zat antara dalam produksi pestisida karbamat. Deo et al. (1987) melaporkan perubahan sel T dan respon limfoproliferatif pada manusia secara tidak sengaja terpapar metil isosianat. Sebaliknya, tikus yang terpapar senyawa yang sama tidak menunjukkan signifikan perubahan status kekebalan tubuh (Luster et al., 1986). Pruett et al. (1992) mengevaluasi imunotoksisitas natrium methyldithiocarbamate, dan mengamati penurunan berat timus, penipisan dari populasi thymocytes CD4 + / CD8 +, dan penekanan aktivitas sel NK setelah paparan oral dan dermal. Mereka juga menentukan mekanisme yang digunakan natrium methyldithiocarbamate mengubah produksi sitokin dari peritoneal makrofag melibatkan penghambatan aktivitas MAP kinase via TLR4 (Pruett et al., 2005). Pruett et al. (2006) lebih lanjut menetapkan bahwa mekanisme perubahan sitokin melibatkan penipisan glutathione, perubahan protein yang bergantung pada tembaga, dan induksi stres.

8.      Toxicant: Nitrosamin

Target organ: Sistem Imun

Mechanism: Kelompok nitrosamin terdiri dari nitrosamin, nitrosamida, dan senyawa C-nitroso. Paparan nitrosamin, terutama N-nitrosodimethylamine (dimethylnitrosamine, paling banyak nitrosamin lazim) muncul terutama melalui industri dan cara diet, dan minimal melalui paparan lingkungan. N-nitrosodimethylamine digunakan secara umum sebagai pelarut industri dalam produksi dimethylhydrazine. Saat ini digunakan sebagai antioksidan, sebagai aditif untuk pelumas dan gasolin, dan sebagai pelunak kopolimer. Toksisitas dan imunotoksisitas N-nitrosodimethylamine telah ditinjau secara luas (Myers dan Schook, 1996). Pajanan tunggal atau berulang-ulang terhadap Nnitrosodimethylamine menghambat respons imun humoral dependen-T (IgM dan IgG), tetapi tidak merespon T-independen. Nitrosamin simetris lain, seperti diethylnitrosamine, dipropylnitrosamine, dan dibutylnitrosamine, menunjukkan efek yang serupa pada kekebalan humoral tetapi tidak sekuat Nnitrosodimethylamine (Kaminski et al., 1989b). Bahkan, panjang rantai alifatik meningkat, dosis yang dibutuhkan untuk menekan respon PFC anti-sRBC sebesar 50% (ED50) juga meningkat.

Sebaliknya, nitrosamin nonsimetris menekan imunitas humoral pada konsentrasi yang sebanding. Secara keseluruhan, urutan peringkat Nilai ED50 sejajar dengan nilai LD50. Limfoproliferatif yang dimediasi respon sel-T (mitogen atau MLR) dan respon DTH juga ditekan setelah paparan N-nitrosodimethylamine. Paparan in-vivo terhadap N-nitrosodimethylamine diikuti oleh tantangan dengan beberapa patogen yang tidak menghasilkan pola efek yang konsisten (penurunan resistensi terhadap Streptococcus zooepidemicus dan influenza, tidak ada efek pada resistensi terhadap herpes tipe 1 atau 2 simpleks atau Trichinella spiralis, dan peningkatan resistensi untuk L. monocytogenes).

Studi mekanistik telah menunjukkan bahwa perubahan N-nitrosodimethylamine dalam CMI terkait dengan peningkatan aktivitas makrofag, peningkatan aktivitas mielopoietic, dan perubahan dalam aktivitas transkripsi TNF-α telah menunjukan bahwa N-nitrosodimethylamine dapat menyebabkan peningkatan produksi GM-CSF, yang dapat memiliki autokrin (peningkatan tumoricidal dan aktivitas bakterisida) dan parakrin (sekresi yang diinduksi dari aktivitas sitokin penekan sel-T oleh makrofag). Studi mekanistik juga menunjukkan peran penting untuk metabolisme dalam penekanan kekebalan oleh N-nitrosodimethylamine (Johnson et al., 1987b; Kim et al., 1988; Haggerty dan Holsapple, 1990). Diketahui bahwa N-nitrosodimethylamine dimetabolisme oleh sistem sitokrom P-450 hati untuk agen alkilasi kuat, dan penelitian telah menunjukkan bahwa ada hubungan antara penekanan kekebalan yang diinduksi N-nitrosodimethylamine, dan yang diantisipasi hepatotoksisitas.

9.      Toxicant: Azathioprine

Target organ: Sistem Imun

Mechanism: Azathioprine, salah satu obat antimetabolit, adalah analog purin yang lebih kuat daripada prototipe, 6-mercaptopurine, sebagai penghambat replikasi sel. Penekanan kekebalan kemungkinan terjadi karena kemampuan obat untuk menghambat biosintesis purin. Telah ditemukan penggunaan luas dalam penghambatan penolakan allograft, meskipun relatif tidak efektif dalam menipiskan reaksi penolakan akut. Hal itu juga dapat bertindak sebagai obat anti-inflamasi dan dapat mengurangi jumlah PMN dan monosit. Penggunaan klinis obat ini dibatasi oleh supresi sumsum tulang dan leukopenia. Azathioprine menghambat kekebalan humoral, tetapi respons sekunder (IgG) muncul lebih sensitif daripada respons primer (IgM). Beberapa aktivitas CMI juga dikurangi dengan pengobatan azathioprine, termasuk respon DTH, MLR, dan penyakit graft-versus-host. Meskipun fungsi sel T adalah target utama untuk obat ini, penghambatan fungsi NK dan kegiatan makrofag juga telah dilaporkan.

10.  Toxicant: Leflunomide

Target organ: Sistem Imun

Mechanism: Leflunomide, turunan isoxazole, adalah obat lain yang menekan proliferasi sel, yang telah digunakan dalam pengobatan penyakit rematik dan transplantasi (Xiao et al., 1994). Leflunomide menghambat jalur de novo dari sintesis pirimidin, sehingga menghambat perkembangan dari G1 ke S dari siklus sel. Dengan demikian, penghambatan langsung proliferasi sel-B dapat menjelaskan kemampuan obat untuk menghambat produksi antibodi spesifik yang tergantung-sel-T dan independen-sel-T. Leflunomide juga dapat secara langsung menghambat sel-T proliferasi yang disebabkan oleh mitogen, antibodi yang diarahkan terhadap CD3, atau IL-2.